miércoles, 8 de junio de 2011

Alteraciones de la Diferenciación Sexual

INTRODUCCION

La identidad sexual está íntimamente relacionada con la diferenciación sexual y aunque generalmente van paralelas, no se puede asegurar que un individuo tenga la identidad sexual solo por que ocurrió la diferenciación sexual en un sentido o en otro.

Los avances en la identificación de las causas genéticas moleculares del sexo anormal, considerando los aspectos éticos y la promoción de los pacientes, hacen necesaria una revisión de la nomenclatura.

Términos como “intersexo”, “pseudohermafroditismo”, “hermafroditismo”, “sexo reverso” y las etiquetas diagnósticas basadas en el género, resultan hoy particularmente controversiales. Estos términos son percibidos como peyorativos por los pacientes al igual que para los padres y el personal de salud.

Se propone, entonces, el término Desórdenes del Desarrollo Sexual (Disorders of Sex Development, de siglas en inglés DSD), definidos como “condiciones congénitas en las cuales es atípico el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal, o anatómico.



HISTORIA

Según la mitología griega Hermafrodito, hijo de Hermes y Afrodita, cuando se bañaba en una fuente fue visto por la ninfa Salmacis, que al quedar prendada de la belleza del joven lo aprisionó fuertemente y los dioses los fusionaron en un solo ser, disponiendo además que todo joven que se bañara en ese lago sufriría la misma condición.

La denominación de hermafroditismo data de 1836, cuando Geoffroy de Saint Hilaire realiza una clasificación que comprende hermafroditismo masculino, femenino, neutro, mixto y complejo e incluso precisa tres segmentos comprometidos: profundo (gónadas), medio (gonóforos) y externos (órganos copuladores).

El término pseudohermafroditismo fue acuñado por Kleb en 1876 y por Lesbre en 1927 para señalar la presencia de gónadas de un sexo y genitales externos de otro sexo





LA DIFERENCIACION SEXUAL Y SU CONTROL GENETICO

La diferenciación sexual es un proceso mediante el cual las gónadas de un embrión se transformarán en testículos o en ovarios, este proceso estará ligado a la transcripción de genes o al bloqueo de la misma y primariamente al hecho de poseer un cariotipo con cromosomas sexuales XX o XY.

El embrión XY a la séptima semana tendrá una gónada que se habrá diferenciado en testículo y que empezará a producir Hormona Antimülleriana después de la semana 8 desde sus células de Sertoli.

La Hormona Antimülleriana se encargará de producir la regresión de los Conductos de Müller. Más adelante las células de Leydig producirán testosterona.

La testosterona se encargará de estimular el desarrollo de los Conductos de Wolff.

Los genitales externos se desarrollarán gracias a la Dihidrotestosterona, la cual se produce gracias a la acción de la 5α reductasa sobre la testosterona.

Concepto importante es que la acción de la testosterona y de la HAM está limitada en espacio y tiempo. En tiempo porque la receptividad tisular solo está presente durante algunos días, y en espacio porque la acción de estas hormonas es autocrina y paracrina, por tanto su efecto sobre el desarrollo o regresión es homolateral a su producción.

En cuanto al embrión XX, a los 60 días ya tiene los ovarios en formación. Sin hormona antimulleriana, los conductos de Müller se diferenciarán en útero, trompas y tercio superior de vagina. Ante la ausencia de dihidrotestosterona los genitales no se virilizarán.

En resumen la diferenciación sexual depende no solo de los cromosomas sexuales sino también de genes presentes en los autosomas y también de la adecuada función de las enzimas responsables de la esteroidogénesis.

GEN SRY

Gracias al advenimiento de la Biología Molecular y sus técnicas de secuenciación del ADN, a comienzos de los 90, Mc Elreavey descubrió un gen en el brazo corto del cromosoma Y que se denominó SRY. Este gen es el responsable de la diferenciación de la gónada en testículo.

Posteriormente se ha demostrado la presencia de mutaciones en el gen SRY en las mujeres XY.

Existen otros genes que pueden causar alteraciones del desarrollo gonadal, pero el SRY es el más importante.



GEN DSS (Dosage Sensitive Sex Reversal)

Bardoni, Camerino y colaboradores descubrieron en 1993, un locus en Xp21 que al duplicarse producía fenotipo femenino en individuos XY



GEN DAX-1

También localizaron en el mismo locus al gen DAX-1 cuyas mutaciones producen hipoplasia suprarrenal precoz con hipogonadismo hipogonadotrópico. El gen SRY es inhibido por la sobreexpresión del DAX-1.

OTROS GENES

SOX 9 : la mutación de este gen está relacionada con reversión sexual en el individuo XY y con displasia campomiélica. La sobreexpresión produce formación de testículos en el ratón XX.

SF1: Factor esteroidogénico 1, se expresa en suprarrenales, cresta genital, hipófisis e hipotálamo. Las mutaciones producen insuficiencia suprarrenal y reversión sexual en los XY.

WT1: Se presentan disgenesia gonadal en el XY asociada a Tumor de Wilms y a alteraciones renales.

WnT4: Responsable en cierta forma de la diferenciación ovárica. La supresión en los ratones XX causa ausencia de estructuras müllerianas e incluso la aparición de células similares a las células de Leydig.

ENFOQUE CLINICO


Nos referiremos sobre todo a los recién nacidos. Se propone posponer la asignación del sexo hasta que se tenga certeza de la etiología.

Debe conformarse un grupo de expertos: pediatra, endocrinólogo pediatra, urólogo / ginecólogo pediatras, genetista, psiquiatra o psicólogo especialista en estos casos y trabajador social.

Debe asignarse un interlocutor con la familia que pueda lograr la comprensión que es necesario un periodo de tiempo razonable para dar el diagnóstico y manejo.

Los especialistas indicarán estudios de imágenes y exámenes de laboratorios de acuerdo a su especialidad y serán discutidos en Junta Médica, indicándose inclusive exámenes invasivos y hasta intervenciones quirúrgicas de acuerdo a las conclusiones.

Se tomarán en cuenta además algunos datos puramente clínicos, como la Historia Familiar, Historia Gestacional, y el exámen clínico.

PAPEL DEL GINECOLOGO

El ginecólogo y más aún el ginecólogo pediatra, tiene un papel muy importante tanto en el diagnóstico como en el tratamiento sobre todo en el de tipo quirúrgico. Intervenciones como la histerectomía abdominal a cielo abierto o por vía laparoscópica pueden estar indicadas en los varones XX o en las mujeres XX con hiperplasia suprarrenal de diagnostico tardío a quienes sus progenitores le asignaron el sexo masculino y la criaron como varón. Del mismo modo, la construcción de vagina con segmentos de intestino (como la llamada neovagina con sigmoides o íleon) puede estar indicada en adolescentes con diagnostico tardío de Insensibilidad total o parcial a los andrógenos y a quienes se les asignó el sexo femenino. No obstante el uso de la laparoscopia con obtención de Biopsia de alguna de las gónadas es de manejo del Ginecólogo, si la misma se encuentra dentro del abdomen.



REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Falen J. Sexo ambiguo. En Pacheco J:“Ginecología y Obstetricia”. MAD Corp. SA. Primera edición 1999. Paginas198-210

Valdivia F, Falen J. Genitales ambiguos. En Pacheco J. “Ginecología Obstetricia y Reproducción”. Revistas Especializadas Peruanas SAC. 2da Edición, 2007. Páginas 207-217

Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA; International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006 Aug;118(2):e488-500





Cespedes C y col. Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico. CCAP Volumen 2 Número 2 página 45-50

Mac Lauhlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004; 350 (4):367-78.

Hawkins JR. Sex determination. Hum Mol Genet 1994;3 Spec Nº:1463-7.



Ion R, Telvi L. Determinism et differentiation du sexe: loci portes par le chromosome X et les autosomes. Pathologie gonadique et pubertaire. Publi-fusion-. J Lallemand; 1997. p.

111-34.



Parker KL. The roles of steroidogenic factor 1 in endocrine development and function. Mol Cell Endocrinol 1998;140(1-

2):59-63.